Tornou-se possível o suporte de órgãos isolados, mas algumas dificuldades se tornaram evidentes: manter a esterilidade no sistema; replicar o fluxo pulsátil; definir os componentes da solução de perfusão de órgãos; garantir a troca gasosa; prevenir a formação de espuma no sangue e embolização gasosa; eliminar detritos e impurezas; controlar adequadamente o fluxo no sistema. Essas dificuldades foram gradativamente solucionadas com a evolução dos sistemas experimentais. A primeira patente de uma bomba de rolete data de 1855, tendo sido usada para fins sanitários, na agricultura e na indústria. DeBakey e Schmidt adaptaram os modelos existentes para desenhar a bomba rotacional de rolete duplo, que se tornou o modelo dominante no início da era da CEC. Na sequência, foram criadas as bombas centrífugas, disponibilizadas para CEC no fim da década de 1960.
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Por volta de 1950, ficou claro que defeitos intracardíacos necessitavam de suporte circulatório para sua correção. Com o investimento maciço na área da saúde após o fim da Segunda Guerra Mundial, a Cirurgia Cardíaca e CEC tiveram um importante avanço. Foi nesse contexto que John H. Gibbon desenvolveu a primeira CEC para uso clínico. O sistema foi utilizado pela primeira vez por Clarence Dennis na Universidade de Minnesota, mas infelizmente o paciente não sobreviveu. Em 1953, John Gibbon realizou a primeira cirurgia cardíaca com CEC bem sucedida do mundo, uma correção de Comunicação Interatrial em uma mulher de 18 anos. Os casos seguintes não tiveram o mesmo êxito, o que fez Gibbon compartilhar seus projetos com John Kirklin, da Mayo Clinic. Kirklin reuniu um grupo de cirurgiões e engenheiros e modificou o circuito de CEC desenvolvido por Gibbon, incluindo novas funcionalidades e melhorando seu desempenho. Em 1955, seu grupo realizou a primeira série de casos bem sucedidos da história. Os estudos de Lillehei foram precursores do oxigenador por bolhas, usado pela primeira vez em 1955, e criaram a base para o desenvolvimento de outros modelos de oxigenadores.
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